教师15p

研发合成

公司根据市场需求分析及技术前沿分析,积极布局新产品的研发合成技术,主要有手性有机药物分子砌块的合成技术、苯环类药物分子砌块的合成技术、脂肪族类药物分子砌块的合成技术、芳杂环类药物分子砌块的合成技术、非天然氨基酸药物分子砌块的合成技术。

新产品的研发合成技术

苯基环己酮药物分子砌块的合成技术

公司采用迈克尔加成-亲核取代串联的方式合成苯基环己酮药物分子砌块,能够以同一步骤包含多步反应、不经中间体分离的“一锅法”构建苯基环己酮分子基本骨架,再进行官能团转化完成目标苯基环己酮药物分子砌块的合成。公司的合成方法使用的溶剂能够循环利用,合成过程步骤少,反应收率高,原子经济性极高。

多卤代苯基羧酸酯药物分子砌块的合成技术

公司从无/单卤代的苯基羧酸出发,通过设计导向官能团,增大官能团原位点之间的反应活性差异,可以实现苯环不同位点C-H键的高化学选择性卤化反应,再经酯化反应,可以快速构建不同位点多卤苯基羧酸酯化合物库。由于公司采用合成反应方法的高选择性、高可控性,目标产物分离提纯简便,溶剂回收利用率高且污染少,因此,新合成方法的成本低,所合成的药物分子砌块具有较强的市场竞争力。

低碳脂肪胺药物分子砌块的合成技术

公司创新性地采用易得化学品作为原料,以非贵金属盐为配体,一步反应直接得到成品,工艺简单,并且总收率可达56%。公司采用的合成方法创新地避免使用传统合成方法必需的危险化学品,反应条件温和,收率高,并且反应过程稳定、易于操作,降低了合成反应成本,提升经济效益。

低碳脂肪酸类药物分子砌块的合成技术

在优化的反应条件下,公司创新地采用工业易得的3-氧代环丁烷甲酸酯作为反应原料得到特异性还原剂,该还原剂可以高选择性还原羰基,最终得到顺式构型的3-氧代环丁烷甲酸甲酯,顺/反式异构体比例高达20:1,随后,经过双分子亲核Mitsunobu反应(光延反应)得到了反式的3-羟基环丁烷甲酸酯,随后经水解反应得到目标产物。公司采用的三步反应具有高选择性特点、合成反应条件温和、反应后处理简单(无需柱层析)的优点,每步收率达到82%以上,总收率可达54%,显著提高反应收率,降低合成反应成本,具有较好的经济性。

环丙烷类药物分子砌块的合成技术

公司在经典反应基础上进一步探索新的合成方法,开发了特有的氮杂小分子相转移催化剂,用于芳乙酸酯和芳乙腈类化合物的双亲核取代反应来构建环丙烷,合成反应收率在75%-85%,相比传统经典的合成方法,公司采用的反应方法不仅反应条件温和,而且反应时间短,合成反应收率高,反应原料利用率高,具有较强的经济性。

五元芳杂环药物分子砌块的合成技术

公司的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法(ZL201811333087.9),筛选了多个氯代试剂和路易斯酸催化剂组合后,使用三氯异氰尿酸作为氯代试剂和三氯化铝作为路易斯酸的组合可以以极高选择性得到4-位氯取代的产物,4-位氯取代/5-位氯取代比例高于15:1,而目标药物分子砌块的五位异构体在后处理过程中可通过重结晶方法高效提纯。整条路线使用2-乙酰基噻吩等经济易得的原料,收率高达82.5%。反应过程中的产生的副产物氰尿酸可以用于制造氯代衍生物,用于合成氰尿酸甲醛树脂、环氧树脂、除草剂等,经济附加值较高。

六元杂环药物分子砌块的合成技术

公司在专利(ZL201410149113.8)中开发了一种独特的合成5-羟基嘧啶-2-羧酸的方法,未见有文献报道。合成以简单的5-溴-2-氰基嘧啶为起始物料,通过苄氧基取代,再同时水解醚键和氰基的方法,两步收率分别为91%和67%,两步总收率可达61%。公司的合成方法通过灵活调整反应路线直接避开强碱性和超高温水解的剧烈的反应条件,这不仅降低了对设备的刚性要求,而且在后处理和收率方面均能满足客户对产品技术指标及不同量级的需求。

稠合多环类药物分子砌块的合成技术

公司开发了一种独特的合成吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的方法。传统的方法需要多步骤的官能团转化以及高压反应,难以工业化生产,并且收率不稳定,一般只有10-30%。公司以吡啶化合物为基本骨架,与脒类化合物进一步缩合得到吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮的衍生物。公司通过上述方法,运用不同的合成反应条件及灵活选择底物的特点,可定向合成不同类型的稠合多环类药物分子砌块,为后续此稠合多环类药物分子砌块的商业化奠定了良好的基础。

非天然氨基酸药物分子砌块的合成技术

公司在专利(ZL201610912732.7)中创新地设计了一种方法,即以工业易得的原料出发,经叠氮转换、水解反应、还原反应可得到非天然的色氨酸衍生物。公司所用的原料和试剂易得、成本低、反应条件温和、选择性高,后处理简便,三步反应的收率平均可达80%以上。公司利用该类方法能够扩展不同类型的非天然氨基酸砌块库,因合成反应步骤少,合成的非氨基酸种类丰富且纯度较高,公司的非天然氨基酸类药物分子砌块能够新药研发机构的定制化及多样化需求。

手性有机药物分子砌块的合成技术

公司运用多种环加成、共轭加成、C-H酰胺化、C-H芳基化、关环复分解、烯丙基烷基化等反应进行构建结构多样的开链和环状手性膦氧化物药物分子砌块。因此,公司通过手性药物分子砌块和手性配体的设计及规划合成路径,储备了丰富的手性药物分子砌块产品线,能够较好地满足新药研发企业的多样化需求。